George Clooney wurde als Sohn eines TV-Moderators in Kentucky geboren. Als kleines Kind wurde er oft von seinem Vater mit in die Studios genommen. Um nicht mit seinem Vater konkurrieren zu müssen, gab er seinen Job als Nachrichtensprecher schon nach kurzer Zeit auf und studierte einige Jahre an der Northern Kentucky University, wo ihm allerdings die zahlreichen Uni-Partys wichtiger waren als sein Studium.

Zur Schauspielerei kam er, als ihm sein Cousin, Miguel Ferrer (TV-Serie "Crossing Jordan"), eine kleine Rolle in einem Film besorgte. Nach dieser ersten Erfahrung zog er nach L.A., wo er sich ein Jahr lang mit Gelegenheitsjobs über Wasser hielt, während er versuchte, weitere Rollen zu bekommen. Schließlich gelang es ihm, einen Film mit Charlie Sheen zu drehen, der zwar unveröffentlicht blieb, aber das Interesse der Produzenten weckte. So trat der smarte Clooney nun zunächst in diversen US-TV-Shows auf ("Bodies of Evidence", "Baby Talk" und "Sunset Beat") und bekam kleinere Rollen in Serien wie "Roseanne" und "Golden Girls". Doch erkannte er, dass er es auf diese Weise nie bis auf die Kinoleinwand schaffen würde.

1994 nahm er dennoch das Angebot an, die Rolle des Dr. Douglas Ross in der Serie "Emergency Room" zu spielen, was ihm zu großer Popularität verhalf. Mit der Rolle des Seth Gecko in Quentin Tarantinos "From Dusk Till Dawn" gelang ihm 1996 endlich der große Durchbruch als Kinostar. Seitdem ist Clooneys Karriere nicht zu stoppen. Auch als Regisseur, Drehbuchautor und Produzent hat sich der Frauenschwarm inzwischen einen guten Ruf erworben.

Neben der Schauspielerei widmet er sich immer wieder mit großem Engagement humanitären Projekten und bringt sich auch im Umweltschutz ein.