Wie seine Geschwister nahm John Cusack auch am Piven Theater in Chicago bereits als Kind Schauspielunterricht. Bis er 12 Jahre alt war, hatte er schon reichlich Bühnenerfahrung gesammelt. Mit 17 gab John sein Filmdebüt in CLASS an der Seite von Rob Lowe und Andrew McCarthy. Auch in John Hughes' SIXTEEN CANDLES war er zu sehen, aber 1985 wurde er mit DER VOLLTREFFER und LENNY DREHT AUF zum einem der Superstars der 80er. Nach GRIFTERS (1990) wurde es etwas ruhiger um den Schauspieler und John konzentrierte sich darauf, bei Theaterstücken seiner eigenen Kompanie "The New Criminals" Regie zu führen und diese auch zu produzieren. Mit seiner Filmfirma "New Crime Productions" produzierte er 1997 die clevere Komödie GROSSE POINTE BLANK, in der er die Hauptrolle spielte und auch das Drehbuch schrieb. Seitdem ist der wandlungsreiche Schauspieler, der sich in keine Schublade stecken lässt, regelmäßig auf der Leinwand zu sehen.