Bereits mit sechs Jahren wusste Juliette, dass sie Schauspielerin werden wollte. Mit 12 Jahren gab sie ihr Fernsehdebüt in der Miniserie HOME FIRES. Nach weiteren Gastauftritten, u. a. in dem Film TOO YOUNG TO DIE? mit Brad Pitt, mit dem sie auch eine Beziehung hatte, stand sie 1989 als Tochter von Chevy Chase im ersten Griswald-Film vor der Kamera.

International bekannt wurde Lewis durch Scorseses Neuverfilmung des Klassikers KAP DER ANGST. Ihre gemeinsamen Szenen mit Robert DeNiro beindruckten derart, dass sie dafür sowohl eine Oscar- als auch eine Golden Globe-Nominierung erhielt. Weitere wichtige Filme waren KALIFORNIA an der Seite von Brad Pitt und David Duchovny, GILBERT GRAPE mit Johnny Depp und Leonardo DiCaprio und 2002 als Partnerin von Jennifer Lopez in GENUG.